了解TNF：腫瘤壞死因子在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的新視角

  在科研中，我們經(jīng)常用試劑盒來檢測TNF細胞因子。那么，您對TNF了解有多少？TNF炎癥、免疫系統(tǒng)發(fā)育、細胞凋亡和脂質(zhì)代謝中發(fā)揮著核心作用。研究TNF不僅幫助我們理解其在健康和疾病中的雙重作用，還能推動新療法的發(fā)展，改善多種疾病的治療效果。

  TNF概述

  TNF由來

  在20世紀(jì)60年代，科學(xué)家們就觀察到某種物質(zhì)可以誘導(dǎo)腫瘤消退，并將其命名為腫瘤壞死因子（TNF）。但是直到1984年，TNF的真實身份才被明確。當(dāng)時，Aggarwal及其同事成功分離出兩種細胞毒因子：一種來自巨噬細胞（分子量約17kDa），被命名為TNF-α；另一種來自淋巴細胞（分子量約25kDa），被命名為淋巴毒素（LT，也稱為TNF-β）。

圖1 TNF超家族各成員、其受體以及受體相關(guān)銜接蛋白的發(fā)現(xiàn)時間表

  TNF-α（腫瘤壞死因子α）

  1.來源和分泌

  TNF-α主要由活化的巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞和T細胞分泌，也可由其他細胞如成纖維細胞、自然殺傷細胞和肥大細胞分泌。

  2.分子結(jié)構(gòu)

  TNF-α是一種三聚體分子，每個亞基的分子量約為17kDa。它以膜結(jié)合和可溶形式存在，前體形式為26kDa。

  3.受體

  TNF-α與兩種主要受體結(jié)合：TNFR1（TNF受體1，55kDa）和TNFR2（TNF受體2，75kDa）。TNFR1在大多數(shù)細胞類型上表達，而TNFR2主要在免疫細胞上表達。

  4.生物學(xué)作用

  炎癥反應(yīng)：TNF-α是強效的促炎因子，能誘導(dǎo)其他促炎細胞因子（如IL-1和IL-6）的產(chǎn)生，并增加黏附分子在內(nèi)皮細胞上的表達，促進白細胞浸潤。

  細胞凋亡：通過激活死亡受體途徑，TNF-α能誘導(dǎo)細胞凋亡。

  免疫調(diào)節(jié)：TNF-α在免疫系統(tǒng)中具有調(diào)節(jié)作用，影響T細胞和B細胞的活化和增殖。

  抗腫瘤作用：通過誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤血管生成，TNF-α具有抗腫瘤活性。

  2.TNF-β（腫瘤壞死因子β，淋巴毒素α，LT-α）

  1.來源和分泌

  TNF-β主要由活化的T細胞和B細胞分泌，也可由其他免疫細胞（如巨噬細胞）分泌，尤其是在特定的免疫調(diào)節(jié)過程中。

  2.分子結(jié)構(gòu)

  TNF-β也是一種三聚體分子，分子量約為25kDa。它的結(jié)構(gòu)與TNF-α相似，但在氨基酸序列上有差異。

  3.受體

  TNF-β與TNFR1和TNFR2受體結(jié)合，還可以與淋巴毒素-β受體（LTβR）結(jié)合，后者特異性地與LT-α和LT-β（另一種淋巴毒素）結(jié)合。

  4.生物學(xué)作用

  炎癥反應(yīng)：TNF-β與TNF-α類似，具有促炎作用，但其作用機制和影響的細胞類型可能有所不同。

  免疫調(diào)節(jié)：TNF-β在淋巴器官的發(fā)育和免疫細胞的分化中發(fā)揮重要作用。

  細胞凋亡：TNF-β也能通過激活受體介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)細胞凋亡，但其效力和作用范圍可能不同于TNF-α。

  TNF的生物學(xué)機制

  TNF信號傳導(dǎo)

  腫瘤壞死因子（TNF）超家族是一組調(diào)節(jié)細胞存活、死亡和分化的關(guān)鍵細胞因子。TNF超家族蛋白通常以膜錨定或可溶的三聚體形式存在，其獨特的三聚體結(jié)構(gòu)有助于與相應(yīng)的TNF受體超家族蛋白（TNFRSF）結(jié)合并形成三聚體復(fù)合物，從而激活細胞內(nèi)信號通路。

  TNF與其受體的相互作用導(dǎo)致受體聚集和激活，進而募集含有死亡結(jié)構(gòu)域（DD）的蛋白，如Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域（FADD）和TNFR相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域（TRADD），形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物。該復(fù)合物激活細胞凋亡信號傳導(dǎo)，通過半胱氨酸蛋白酶家族（Caspases）的級聯(lián)活化觸發(fā)細胞凋亡。

  除了細胞凋亡途徑外，TNF也能夠募集TNFR相關(guān)因子（TRAF）家族蛋白，進而激活轉(zhuǎn)錄因子（如NF-κB和JNK），促進細胞的存活、分化、免疫和炎癥反應(yīng)。這些信號通路的活化對于細胞功能的調(diào)控和疾病的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。

  腫瘤壞死因子配體和受體的結(jié)構(gòu)特征對于信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。TNF相關(guān)配體是一類II型跨膜蛋白，其胞內(nèi)含有保守的TNF同源結(jié)構(gòu)域（THD）。而TNF受體的結(jié)構(gòu)特征包括含有富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域（CRD），該結(jié)構(gòu)域由三個二硫鍵包圍CXXCXXC核心基序而形成，產(chǎn)生一個拉長的分子結(jié)構(gòu)。

  TNF的信號傳導(dǎo)不僅涉及細胞內(nèi)的逐級信號傳導(dǎo)過程，還包括調(diào)控細胞因子的產(chǎn)生，例如在細胞凋亡途徑中產(chǎn)生的細胞因子（如IFNβ和TNF），以及其在炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中的作用。

圖2 TNF超家族信號傳導(dǎo)

  TNF在疾病中的作用

  TNF（腫瘤壞死因子）在多種疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，主要包括以下幾個方面：

  炎癥性疾?。篢NF是一種促炎因子，能夠誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)并引發(fā)組織損傷。在炎癥性疾病中，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎等，TNF的過度活化與疾病的發(fā)展密切相關(guān)。

  自身免疫疾?。鹤陨砻庖呒膊∈敲庖呦到y(tǒng)異常攻擊身體自身組織的疾病。TNF在自身免疫性疾病的發(fā)生中起著重要作用，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

  感染性疾?。篢NF是免疫系統(tǒng)對抗感染的重要分子之一。然而，在某些情況下，過度激活的TNF可能導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，如感染性休克和嚴(yán)重感染后綜合征（SIRS）。

  腫瘤：盡管TNF在其命名中與腫瘤有關(guān)，但它在腫瘤發(fā)展中的作用是復(fù)雜的。在某些情況下，TNF可以促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，而在其他情況下，它也可以誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡并抑制腫瘤的生長。

  神經(jīng)系統(tǒng)疾?。阂恍┥窠?jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病和阿爾茨海默病，與炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)的異?；罨嘘P(guān)。TNF的過度表達和激活可能在這些疾病的發(fā)展中發(fā)揮一定作用。

  通過上述介紹，相信對TNF有所了解，TNF研究的發(fā)展趨勢涵蓋了治療靶點的探索、炎癥與免疫調(diào)節(jié)、細胞信號傳導(dǎo)途徑、新型治療方法的開發(fā)以及與其他疾病的關(guān)聯(lián)研究等多個方面，這些研究將有助于深入理解TNF的作用機制，為相關(guān)疾病的治療和預(yù)防提供新的思路和方法。如果您在科研中需要檢測TNF，我們有相關(guān)TNF檢測試劑盒，包括TNF-α。

相關(guān)參考：

Aggarwal BB, Gupta SC, Kim JH. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey. Blood. 2012 Jan 19;119(3):651-65. doi: 10.1182/blood-2011-04-325225. Epub 2011 Nov 3. PMID: 22053109; PMCID: PMC3265196.